Artikel 3:

Ontvangen 20 juli 2009; Geaccepteerd 13 december 2009

Herziening van een broer en een zus met het syndroom van Werner: een rapport verslag  

 

Murat Sert, Koray Fakioglu, en Tamer Tetiker
Sectie Endocrinologie, afdeling Interne Geneeskunde, Medische Faculteit, Cukurova University, 01330 Adana, Turkije    

Wij rapporteren het klinische verloop van een broer en een zus met het syndroom van Werner (WS) die werden gediagnosticeerd en gevolgd op onze klinieken voor 12 jaar. Eerste diagnose van de eerste sibling (zus) werd op de leeftijd van 20, de tweede (broer) op 16. Bij de eerste diagnose, de zuster had amenorroe, spieratrofie op armen en benen, diabetes mellitus (DM), klein gestalte, bilateraal cataract, genitale hypoplasie, osteoporose, en grijze haren. Gedurende 12 jaar follow-up periode, hoge stem, hepatosteatosis-, nier-parenchymale ziekte en urethra obstructie ontwikkeld. Ten aanzien van de broer, DM, staar en genitale hypoplasie werden waargenomen bij de eerste diagnose. Gedurende de 12 jaar follow-up periode, grijs haar, hoge stem, steatohepatosis, en osteoporose ontwikkeld.     

Introductie

Het Werner syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die het bindweefsel van het hele lichaam aantast. Het is ook wel bekend als progeria adultorum en pangeria. De klinische manifestaties zijn klein gestalte, scleroderma-achtige huidveranderingen, staar, en vroegtijdige veroudering van het gezicht. Werner syndroom werd voor het eerst beschreven door Otto Werner op 1904. Op dat moment waren er waargenomen juveniele cataract, sclerodermalike huidveranderingen, klein gestalte, vroegtijdige veroudering van het gezicht, grijs haar, en genitale hypoplasie in 4 broers en zussen [1]. In 1934 wordt door Oppenheimer en Kugel [2] de extra endocrinologische afwijkingen zoals osteoporose en hyperglykemie (zie tabel 1) beschreven. Tussen 1916 en 2002, werden er 1300 gevallen wereldwijd gemeld. Hier hebben we een broer en een zus gemeld met WS, die gediagnosticeerd en in onze kliniek en klinische progressie van WS volgden sinds de eerste diagnose.    

Tabel 1: Karakteristieke kenmerken van het syndroom van Werner.

GEVAL 1 (ZIE FIGUUR 1)     

Als een poliklinische vrouwelijke patiënte van 20 jaar oud was toegelaten tot onze universiteit endocrinologie kliniek en klagende over het dunner worden van haar beide polsen in 1997. In haar pastmedical geschiedenis, een aandoening die verband houdt met de huidige ziekte die ook aanwezig was bij haar ouders. Ze had twee broers. Een van haar twee broers DM (tweede geval) had, staar, genitale hypoplasie, de andere was normaal. Op haar eerste onderzoek, had ze een klein gestalte (143 cm) en haar ledematen waren dun. Haar neus had een vogel-achtige uitstraling. Na de menarche had ze een regelmatige menstruatie voor 3 jaar, maar later werd dat onderbroken. Ze had bilateraal cataract. Een abdominale echografie toonde genitale hypoplasie aan. Ze had geopenbaarde osteopenie door DEXA (T score: -1, 55). FSH, LH en estradiol levels waren hoger dan de normale grens. Ze had grijs haar. In 2004, bleek uit een onderzoek dat ze een hoge stem had dat te wijten was aan haar rechter stemband die verlamd was, en de linker stemband was normaal. In 2007, werd bekendgemaakt uit een klinische evaluatie dat hepatosteatosis en de rang een nier parenchymale ziekte. In 2008 had ze een operatie als gevolg van obstructie van de urethra en moeite met plassen.     

Figuur 1: Geval 1.    

ga naar het begin van de pagina

GEVAL 2 (ZIE FIGUUR 2)     

Hij werd gezien en de diagnose werd op de leeftijd van 16 gesteld tijdens de screening van de ziekte van zijn zuster (zaak 1). Bij opname zijn pathologische bevindingen waren staar, DM, klein gestalte (159 cm), en genitale hypoplasie (micropenis en rechts cryptorchisme). In 2002 werd een steatohepatosis gevonden door een leverbiopsie, die werd uitgevoerd voor de aanhoudende hoge lever transaminasen. Tegen 2007 had hij grijs haar en hoge stem ontwikkeld. Bij onderzoek werden bilaterale stembanden normaal functioneren en een gat was aanwezig. Hij had osteopenie (T score: -1,4) dit werd gevonden met een DEXA onderzoek in 2007. Zijn serum FSH en LH-spiegels waren hoger dan de normale grens, terwijl zijn testosteron-niveau was lager dan de normale grens (hypergonadotropic hypogonadisme).     

Figuur 2: Geval 2.

DISCUSSIE     

Het gevolg van Werner syndroom is een mutatie op WS-gen die behoren tot Rec Q helicase familie [4]. De geschatte incidentie is 1 geval in 1 miljoen individuen. Het komt vaker voor in Japan en Sardinië. De gemiddelde overlevingstijd is 46 jaar en de dood is meestal te wijten aan atherosclerose en kwaadaardige tumoren. Mesenchymale sarcoom is 10 keer meer gezien. Andere maligniteiten met verhoogde incidenties zijn maligne melanoom, schildklierkanker, osteosarcoom, en weke delen sarcoom. Immunologische afwijkingen [5] en DNA-afwijkingen [6] zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van maligniteiten. De diagnose leeftijd is meestal 37 jaar en het syndroom komt vooral voor na de puberteit. De belangrijkste theorie om uit te leggen over de ontwikkeling van de ziekte is een abnormale stofwisseling van het bindweefsel zoals blijkt uit de pathologische en biochemische studies sedert ten WS, worden abnormal mucopolysaccharides en fibroblast gevonden [7, 8].

In een studie van Ariyoshi et al.. , werd aangetoond dat een stam van WS fibroblast cellen abnormaal karyotypes gekenmerkt door verschillende complexe translocaties en 50-voudig meer de frequentie van abnormale metafasen waaronder dicentric choromosomes zonder fragmenten dan normale cellen wanneer onderzocht op een gelijkaardige cultuur shows. Bovendien, telomeer fluorescentie in situ hybridisatie gaf aan dat de abnormale signalen, extra telomeer signaal en het verlies van telomeren signaal, komen twee-tot driemaal vaker in WAS cellen voor dan in normale cellen. Tezamen geven deze resultaten aan dat de instabiliteit choromosome inclusief disfunctie van de telomeren onderhoud is meer prominenet in WAS cellen dan in normale cellen.

Daarnaast werd gemeld dat de ophoping van DNA dubbel-breuken (DSB's) op de G (1) fase, waaronder die op telomeren foci, werd versneld in WAS-cellen, zelfs bij een lage senescence niveau. Deze resultaten geven aan dat WS-cellen gevoelig zijn voor DSB's spontaan te wijten aan een defect van de WRN gen, wat leidt tot een verhoogde choromosome instabiliteit die zou kunnen activeren checkpoints ophopen, wat leidt tot versnelde veroudering [3]. In de differentiële diagnose van WS, progeria, acrogeria, Rothmund-Thomson syndroom (RTS), en Cockayne-syndroom (CS) inbegrepen. Progeria is een zeldzame combinatie van dwerggroei en vroegtijdige veroudering. De vermoedelijke oorzaak is een mutatie in de Lamin gelegen in de nuclearmatrix [9]. Toename in het bloed hyaluronzuur niveaus is verantwoordelijk voor de sclerodermatous veranderingen en cardiovasculaire afwijkingen.

De getroffen kinderen zijn normaal bij de geboorte en groeien normaal tot ongeveer het einde van het eerste jaar, wanneer zowel de normale groei en winst in het gewicht vertragen. Aan het einde van het eerste decennium bereikte de grootte is die van een normaal kind van drie jaar. Verlies van haren en de huid samen met sclerodermatous wijzigingen geeft aanleiding tot karakteristieke geplukte vogel verschijning op ongeveer 6-12 maanden oud zijn. Hoofdhaar en wimpers gaan geleidelijk verloren met een verhoogde bekendheid van deaderen in de hoofdhuid. Acrogeria is een progeroid syndroom van voortijdige veroudering van de huid zonder de betrokkenheid van de interne organen te zien in Progeria. Het wordt vooral gezien bij vrouwen, in de vorm van sporadische gevallen.

Familiale zaken worden ook gezien. Acro-osteolyse van de distale kootjes, vertraagde craniale hechtdraad sluiting met wormian botten, lineaire Lucent defecten van de metafyse, en antegonial kerven van de onderkaak zijn de belangrijkste skelet kenmerken van de stoornis [10]. Rothmund-Thomson syndroom is een erfelijke en familiale ziekte die wordt gekenmerkt door een klein gestalte, staar, pigmentatie van de huid, kaalheid, afwijkingen van de botten, nagels en tanden. Cockayne-syndroom omvat een spectrum dat CS type 1, de klassieke vorm, CS type 2, een meer ernstige vorm met symptomen die bij de geboorte aanwezig is (dat wil zeggen, cerebro-oculofacial-skelet syndroom, Pena-Shokeir type 2 syndroom), CS type 3 bevat, een mildere vorm, en xeroderma pigmentosa-Cockayne-syndroom. Cockayne-syndroom type 1 en type 2 zijn autosomaal recessieve aandoeningen die groeiachterstand, vroegtijdige veroudering en pigmentaire retinadegeneratie hebben samen met een aanvulling van andere klinische bevindingen. Type 1 geeft bij de geboorte, en dat type 2 verschijnt tijdens de vroege kinderjaren. Fatality komt meestal voor bij de vroege adolescentie, maar sommige patiënten overleven tot de vroege volwassenheid.

Gelet op de gepresenteerde broer en zus met WS, hebben we relatief diagnose in de vroege leeftijd van de patiënten met betrekking tot de literatuur (20 jr versus 37 jaar). Onze diagnose was gebaseerd op de klinische bevindingen en de familiegeschiedenis. Helaas konden we de genetische studie niet uitvoeren, dit was te wijten aan ons laboratorium. We willen graag een bijdrage leveren aan de literatuur in verband met onze klinische observatie tijdens de 12-yr follow-up. Over het algemeen werden ze gepresenteerd met vroegtijdige grijze haren, extremiteit pijn, en dunner vooral in de polsen met atrofische veranderingen van de huid en hypogonadisme, tijdens de 12-yr follow-up, stembandverlamming met een hoge stem, osteopenie, en bindweefsel ontwikkelde weefsel problemen . Ze zijn nog steeds onder onze klinische observatie.

ga naar het begin van de pagina

References

[1] C. W. Werner, 1904 Over katarakt in verbinding met sklerodermie, Doctoral dissertation, Kiel Universty, Kiel, Germany, 1904.

[2] V. H. Kugel and B. S. Oppenheimer, "Werner syndroom: verslag op de eerste autopsie en van de bevindingen in een nieuwe zaak, "The American Journal van de Medische Wetenschappen, vol. 202, pp. 629-642, 1941.

[3] K. Ariyoshi, K. Suzuki,M.Goto, M.Watanabe, and S. Kodama, "Verhoogde chromosoom instabiliteit en ophoping van DNA dubbelstrengs breuken in het syndroom van Werner cellen, "Journal of Radiation Research, vol. 48, no. 3, pp. 219-231, 2007.

[4] N. Zhao, F. Hao, T. Qu, Y.-G. Zuo, and B.-X. Wang, "Een nieuwe mutatie van het WRN gen in een Chinese patiënt met Werner syndroom ", Klinische en Experimentele Dermatologie, vol. 33, no. 3, pp. 278-281, 2008.

[5] M. Goto, Y.Horiuchi, K. Okumura, T. Tada, M. Kawata, and K. Ohmori, "Immunologische afwijkingen van het ouder worden: een analyse van T-lymfocyten subpopulaties van het syndroom van Werner, " Journal of Clinical Investigation, vol. 64, no. 3, pp. 695-699, 1979.

[6] Y. Fujiwara, T. Higashikawa, and M. Tatsumi, "Een vertraagde snelheid van de DNA-replicatie en normaal niveau van DNA-herstel bij het syndroom van Werner fibroblasten in de cultuur, "Journal of Cellular Physiology, vol. 92, no. 3, pp. 365-374, 1977.

[7] G. M. Martin, C. A. Sprague, and C. J. Epstein, "Replicatieve levensduur van gekweekte menselijke cellen. Effecten van de leeftijd van de donor, weefsel, en het genotype, "Laboratorium Onderzoek, vol. 23, no. 1, pp. 86-92, 1970.

[8] Y. Hourichi, Y. Miyamato, K. Murata, and H. Yamada, "Twee gevallen van het syndroom van Werner's geassocieerd met hyperhyaluronuria," Taisya, vol. 16, pp. 1215-1223, 1979 (Japanese).

[9] L. C. Mounkes and C. L. Stewart, "Veroudering en de nucleaire organisatie: lamins en Progeria, "Current Opinion in Cell Biology, vol. 16, no. 3, pp. 322-327, 2004.

[10] A.Ho, S. J. White, and J. E. Rasmussen, "Skelet abnormalties van acrogeria, een progeroid syndroom 'Skelet Radiologie, vol. 16, no. 6, pp. 463-468, 1987.

 

ga naar het begin van de pagina

ga naar Fotopagina van patiënten

ga terug naar Home