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Eur J Dermatol 2007, 17 (3): 213-6 Artikel angenommen am 1. Oktober 2007

Epidemiologie und klinische Aspekte der Werner-Syndrom in Nord-Sardinien: Beschreibung eines Clusters     

Maria Vittoria MASALA -1,Carla OLIVIERI -2, Cesare PIRODDA -1, Maria Antonietta MONTESU -1, Maria Antonietta CUCCURU -1, Sara PRUNEDDU -1, Cesare DANESINO -1, Decio CERIMELE -1,

-1 Department of Dermatology, University of Sassari, Viale S Pietro Nº 43, 09100 Sassari, Italien
-2 Department of Human Pathologie und vererbbar. Abteilung für Allgemeine Biologie und Medizinische Genetik, Universität von Pavia. Pavia.

Gene und die Haut

Werner-Syndrom (WAS) ist eine sehr seltene autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. WS klinischen Anzeichen gehören veränderte Verteilung des subkutanen Fettgewebes, juvenile bilaterale Katarakte, eine Maske wie Gesichts-und Vogel-wie Nase, trophische Geschwüre an den Fýßen, Diabetes mellitus, und vorzeitiger Arteriosklerose. Der Habitus ist charakteristisch, mit Kleinwuchs, gedrungenen Rumpf und schlank extremities.WS Frequenz wurde grob geschätzt auf 1: 100.000 in Japan und 1: 1,000,000-1: 10.000.000 außerhalb von Japan. Die einzige Ausnahme von dieser Daten können in der Bündelung von WS in Sardinien zu sehen. Seit 2001 haben 5 neue Fälle beobachtet worden: 4 Mitglieder der gleichen Familie und 1 sporadischen Fall. Daher seit 1982 die Gesamtzahl der Fälle in Nord-Sardinien beläuft sich auf 18 beschrieben: 15 sind familiär (11 Mitglieder der gleichen Familie Gruppe) und 3 sporadisch. Eine kurze klinische Beschreibung der 5 neuen Fällen berichtet.

 

BERICHTE

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PATIENT 1    

V.P. Eine 38-jährige Frau, kam März 2001 über unsere Wahrnehmung und progressive Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen, die für ihr Alter von 25 Jahren begann zu klagen. Dies war mit den bilateralen Katarakt, und Schmerzen in den Füßen und Beinen beim Stehen oder Gehen, das acht Jahre zuvor begonnen hatte (Abbildung 1, Familie A, Case III) assoziiert.

Abbildung 1:Teilweise Stammbaum der Familie A und B. Solid roten Symbole zeigen an Patienten mit Werner-Syndrom. Grüne Symbole zeigen die Heterozygoten.     

Die Familiengeschichte ergab, dass ihre Eltern Vettern von einander sind und ihr Bruder von Cooley-Anämie gestorben. Bei der körperlichen Untersuchung sahen wir: Kleinwuchs, Verbreitung und tiefe Falten im Gesicht und am Hals (Abbildung 2) und dünnes graues Haar. Ihre Füße waren schlank, subkutane Fett weg war, und hyperkeratotic Kallus vorhanden war. Ihre Beine waren dünn, weil der übermäßige subkutane Fett verschwunden war (Abb. 3). Ihre Stimme war sehr hoch. X-RAYstralen ergab eine breite Osteoporose und lamellar Tuberositas Kalzinose der Ferse. Laboruntersuchungen zeigten, Hypercholesterinämie, leichter Anstieg der Leberenzyme (AST 57 U / L, SGPT 63). Von Endokrinologie Auswertung zeigt eine frühreife Menopause.

Abbildung 2: Faltige Gesicht eines Patienten 1.

Abbildung 3: Slim Beine mit Reduktion des subkutanen Fettgewebes und plantare Hyperkeratose (Patient 1).     

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PATIENT 2    

Im Juni 2002 MG waren weiblich (Abbildung 1, Familie A, Fall IV) und VP Cousin unter unserer Beobachtung. Von der Familie ergaben, dass ihre Eltern Blutverwandtschaftsfamilie waren sie das dritte Kind in einer Familie von neun Brüdern und Schwestern war, waren ja, sie war eine Schwester der beiden Patienten in 1979 (3) beschrieben. Past MG zeigten, dass Menarche war im Alter von 13 aufgetreten. Sie wurde von der Cooley-Anämie beeinflusst und unterzog sich so häufige Bluttransfusionen. Darüber hinaus entwickelte sie schwerer Herzinsuffizienz und Diabetes. Bilaterale Katarakte hatte in der dritten Dekade entwickelt. Die körperliche Untersuchung ergab eine kleine Statur (128 cm), und dünnes graues Haar. Die Stimme war heiser. Alle Gliedmaßen zeigten eine deutliche Atrophie der Unterhaut und Muskulatur. Der Patient hatte bilaterale trophische Geschwüre an der perimalleolaren und Ferse Regionen vorgestellt. Der Patient starb im Alter von 36, der Kachexie.     

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PATIENT 3    

V. M. Eine 32-jährige Frau, von Eltern geboren Blutverwandtschaftsfamilie (Abbildung 1, Familie A, Fall 1) und Neffe des Patienten nº 1. Sie kam unter unserer Beobachtung Mai 2003 und beschwerte sich, dass ab dem Alter von 18 Jahren ist sie aus dem Verlust von Haaren und frühreife Altern und feinen Falten in der periokuläre Bereich gelitten. Im gleichen Zeitraum hatte sie gesehen, dass die spontane Verlust einiger Backenzähne und verjüngend auf die Füße durch fortschreitenden Verlust des subkutanen Fettgewebes verursacht. Mit 29 Jahren entwickelte sie Sehstörungen und eine Diagnose der Katarakt bilateralposterior gemacht wurde, und Polyarthralgie ostealgia war ebenfalls anwesend. Im Alter von 30 wurde die Patientin schwanger werden und ein normales Kind war nach einer normalen Schwangerschaft geboren. Im Alter von 31 hatte sie Gelenkschmerzen und ostealgia verschlechtert mit dem Auftreten von Verkalkung an den Sohlen der Füße. Unsere Untersuchung zeigte, dass sie eine hohe Stimme, kleine Statur (145 cm) und periokuläre Falten peribuccal und dünne graue Haare haben. Die Gliedmaßen waren sehr schlank mit einem schweren Verlust des subkutanen Fettgewebes. Der Patient präsentiert Plattfüße, und Muskelschwund in den Beinen. Laborbefunde waren normal, von einem X-ray-Tests zeigten eine weit verbreitete Osteoporose und Verkalkung der Weichteile.

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PATIENT 4    

V.A.D., Eine 25-jährige Frau (Abbildung 1, Familie A, Fall II) und die jüngere Schwester VMs kam in unsere Abteilung im Juni 2003, nachdem ihre Schwester, wurde die Diagnose. Sie war 137 cm lang und aus ihrer Krankengeschichte zeigte, dass das Wachstum hatte im Alter von 12 (Abbildung 4) eingestellt. Menarche war im Alter von 13 aufgetreten. Sie hatte vor kurzem Arthralgien sowohl in der Fuß-, Knie-und Lendenwirbelsäule weit verbreitet. In klinischen Beobachtung zeigte ihnen: kleine Statur, Vogel-Gesicht, wodurch das subkutane Fettgewebe in die dünnen Beine, und plantare Hyperkeratose. Leichte Trübung der Linse beobachtet wurde, aber es gab keinen Katarakt entwickelt. Laborbefunde waren normal.

Abbildung 4: Kleine Statur (137 cm) mit schlanken Gliedmaßen des Patienten 4.

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PATIENT 5    

Wir sehen MD, ein Mann im Alter von 33, (Abbildung 1, Familie B, Fall V) im Jahr 2004. Seine Eltern waren Familie: Die Vergangenheit hat gezeigt, dass das Wachstum mit 15 Jahren wurde gestoppt, 165 cm lang, und im gleichen Alter die ersten grauen Haare erschienen war. Seit seiner Kindheit hatte der Patient Probleme mit seinem Augenlicht. Im zweiten Jahrzehnt hatte bilaterale Katarakte entwickelt und wurde im Alter von 30 Jahren korrigiert. Bei der körperlichen Untersuchung fanden wir: charakteristisch wie ein Vogel Gesicht, schlanke Gliedmaßen und einen prominenten Bauch. Die Haut war straff und hell hyperpigmentierten, feine Falten waren in der periokuläre und peribuccal Regionen und das Haar war ganz grau, mit kargen Scham-und Achselhaare. Darüber hinaus sahen wir eine leichte Atrophie der Hoden. Laborbefunde zeigten Hypercholesterinämie und einem Anstieg der Leberenzyme (AST 61 U / I, sGPT67 U / I). Die Rückkehr der überlebenden Patienten ist noch in vollem Gange und alle drei Monate überprüft.

Bei allen Patienten die klinische Diagnose auf der Dur-und Moll Kriterien der International Registry of Werner-Syndrom-Gruppe vorgeschlagen wurden [2], und bestätigt durch die genetische Analyse. Nach informed consent, wir haben die peripheren Blut der Patienten außer Patienten nº 4, für die zytogenetische und molekulare Genomanalyse. Die Chromosomen wurden mit Standard-Verfahren geprüft und mindestens 20 Metaphasen für jedes Fach wurden analysiert. Chromosomenanomalien bei zytogenetischen Analysen in den betroffenen Fächern erkannt wurden als erwartet wurde [8]. Die molekulare Analyse wurde die DNA durch PCR mit Primern für die Exons 18 und 19 und Primer durch CO für 18 IVS entwickelt verstärkt. Dieser Test erlaubt es uns, die krankheitsverursachende Mutation auf genomischer DNA-Ebene in allen fünf F*#228;llen zu charakterisieren, die Identifizierung einer homozygoten g nt 77177 a> g Mutation (Genbank Acc # AY442327) [9].  

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DISKUSSION     

Die WRN-Protein ist ein multifunktionales Kernprotein, dass drei DNA-abhängigen Reaktionen katalysiert: ein 3-5 Helikase, eine 3-5 Exonuklease und einer ATPase. In vitro bindet WRN an und katalytisch aktiven gegenüber Nicht-kanonischen DNA-Strukturen wie die Rekombination Zwischenprodukte, Replikationsgabeln-, Reparatur-Zwischenprodukte und Telomer-Enden. Mangelnde WRN Ergebnisse in einem zellulären Phänotyp genomische Instabilität [10].

Mehr als 40 verschiedene Mutationen wurden im Jahr 2004 gefunden, einschließlich Deletionen, Nukleotid-Ergänzungen, Punktmutationen inaktiviert Spleiß-Akzeptor-Stellen von einigen der Exons und Punktmutationen in der kodierenden Sequenz des Gens [2]. Die klinischen Charakteristika der Patienten mit WS waren auffallend ähnlich, trotz der Tatsache, dass verschiedene Mutationen in mehreren Patienten zu betreiben. Die letzte Änderung der gemeinsamen Gendefekt und die pleiotrope Effekte von WRN könte in gewisser Weise, dieses Rätsel zu erklären. Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass es zwar viele Mutationen sind, phänotypische Aspekte weltweit gleich bleiben. Die meisten Mutationen führen zu einer verkürzten WRN Protein, das die C-terminal und die Kernlokalisierungssignal (WLS) fehlt.

Eine Splice-Mutation an einer Basisstation vor Nukleotid 3370 in Exon 26 bewegt, die häufigste Mutation in Japan, einem Anteil von 61% der gesamten WRN Mutationen gefunden: Mutation bei Nukleotid 1336 in Exon 9 einen Anteil von 21% und die Mutation Nukleotid 4144 in Exon 33 behandelt 9% [11]. So erscheinen die Unfähigkeit der WRN in den Zellkern transportiert werden als entscheidend für die Pathogenese der WS. Molekulargenetische Studien zeigten in unseren vier Patienten eine homozygote g nt 77177 a> g Mutation (Genbank accAY442327). Diese Mutation ist ein neues 5-Spleißstelle. Bei 3 kryptischen Spleißstelle präsentieren 106 bp stromaufwärts und 106 bp Insertion stellt die [9]. Diese Mutation wurde in ein anderes Familienmitglied Yu et al gesehen. [12], der hatte ein 105 bp cDNA-Insert wurde zwischen Exons 18 und 19 der WRN-Gen gefunden, aber sofern keine weiteren Charakterisierungen. Das Vorhandensein dieser Mutation homozygot in zwei nicht miteinander verwandten Familien würde vorschlagen, ein Gründer-Effekt. Mikrosatelliten-Analyse, um diese Hypothese zu überprüfen, ist derzeit im Gange.

Die Beschreibung der fünf neuen Fälle im Norden Sardiniens WS bestäigt die hohe Prävalenz der Krankheit in unseren früheren Arbeiten [3, 5] berichtet. Vier dieser neuen Patienten sind Nachkommen der Familie Gruppe im Jahr 1982 berichtet, die Themen in dieser Zeit betroffen waren es sieben, so dass die Gesamtzahl der Patienten in dieser Familie ist jetzt elf. Die große Anzahl von WAS-Patienten in Sardinien könnte erklären, mindestens zwei Dinge. Erstens, die schlechte Verbindungen zwischen Sardinien und dem italienischen Festland, die bis vor 50 Jahren war ein Tag mit dem Boot. Darüber hinaus behindert die interne Kommunikation auf der Insel selbst aufgrund der Knappheit des Straßen-und Schienennetze.

Zweitens, die Häufigkeit der leiblichen Ehen, weil dieser geografischen Isolation und der zum Teil auf die starke Fragmentierung des Landes und Schafe, wurden kleine Unternehmen die wichtigsten Nahrungsquellen für Immobilien-und Bauernfamilien. Das Auftreten von vier neuen Fällen in der großen Familie Gruppe zuvor beschrieben (Familie A) während der letzten fünf Jahre hat uns ein Programm gestartet wird der genetischen Beratung in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Medizinische Genetik an der Universität von Pavia führte. Darüber hinaus ist ein Vorschlag zur Health Service Behörden im Gange, um eine Aufklärungskampagne zur Sensibilisierung der Öffentlichkeit gerichtet, um neue Fälle von WS aufgenommen zu verhindern umzusetzen.

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Danksagung Finanzielle Unterstützung:. keiner. Interessenkonflikt: keiner.

Referenzen    

1. Herd RM, Faragher RGA, Shall S, Hunter JAA. Werner-Syndrom: eine Überprüfung der klinischen und pathologischen Merkmale und Pathogenese. Eur J Dermatol 1993; 3: 425-32.

2. Goto M. Klinische Aspekte der Werner-Syndrom: Die Naturgeschichte und die Genetik der Erkrankung. In: Lebel M, hrsg. "Molekulare Mechanismen der Werner-Syndrom". New York: Kluver Academic Plenum Publishers, 2004: 1-11.

3. Rabbiosi G, Borroni G. Werner-Syndrom: sieben Fälle in einer Familie. Dermatika 1979; 158: 355-60.

4. Piras D, Masala MV, Cerimele D. Werner-Syndrom im Norden Sardiniens. Epidemiologie und Klinik zu aktualisieren. G Ital Dermat Vener 2004; 139: 67-74.

5. Cerimele D, Cottoni F, Scappaticci S, Rabbiosi G, Borroni G, Sanna E, Zei G, Fraccaro M. Hohe Prävalenz von Werner-Syndrom in Sardinien. Beschreibung von sechs Patienten und schätzen die Gen-Frequenz. Hum Genet 1982; 62: 25-30.

6. Cottoni F, Scappaticci S, Faedda R, Capra E, Murgia A. Werner-Syndrom mit Myelofibrose verbunden. J Amer Acad Dermat 1994; 30: 1034-6.

7. Piras D, Cottoni F, Cerimele D. Prävalenz von Werner-Syndrom im Norden Sardiniens: ein neuer Fall. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 248-9.

8. Scappatticci S, Forabosco A, Borroni G, Orecchia G, Fraccaro M. Klonale strukturelle chromosomale rearrangementes in Lymphozyten der Patienten mit Werner-Syndrom. Ann Genet 1990; 33: 5-8.

9. Masala M, Olivieri C, Pirodda C, Cottoni F, Danesino C, Cerimele D. Werner-Syndrom: Identifizierung von Homzygous g.nt 77.177 ag Movement (Genbank Acc # AY442327) in der WRN-Gen in zwei scheinbar unzusammenhängenden italienischen Familien in Sardinien schlägt ein founder effect. J Invest Dermat 2005; 125(3 supp.); (A24 P138).

10. Von Kobbe C, Thoma NH, Czyzewski BK, Pavletich NP, Bohr VA Werner Syndrom Protein enthält drei Struktur-spezifischen DNA-bindenden Domänen. Chem 2003; 278: 52997-3006.

11. Sogabe Y, Yasuda M, Yokoyama Y, Tamura A, Negishi I, Ohnishi K, Shinozaki T, Ishikawa O. Genetische Analyse von zwei Fälle von Werner-Syndrom. Eur J Dermatol 2004; 14(6): 379-82.

12. Yu CE, Oshima J, Wijsman EM, Nakura J, Miki T, Piussan C, Matthews S, Fu YH, Mulligan J, Martin GM, Schellenberg GD. Mutationen im Konsens Helikase Domänen der Werner-Syndrom-Gen. Werner-Syndrom Collaborative Group. Am J Hum Genet 1997; 60(2): 330-41.

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