Artikel 6:

Makoto Goto

Klinische Aspekte der Werner-Syndrom: Die Naturgeschichte und Genetik der Erkrankung.    

Abstrakt

Werner-Syndrom durch eine Mutation in der WRN (oder RecQ3) Helicase-Gen verursacht, zeigt eine Reihe von klinischen und biochemischen Alterungsphänotypen in einem frühen Stadium des Lebens durch den Tod zu einem durchschnittlichen Alter von 46 Jahren gefolgt. Es wurde als eine Top-Platzierung progeriod Syndrom nominiert worden. Folglich könnte der Analyse von klinischen und biologischen Zustands der Systeme des Körpers in Werner-Syndrom beobachtet neues Licht auf die Rolle des Gens (s) in natürlichen Alterungsprozess zu vergießen.    

Einführung

Werner-Syndrom ist eine genetisch bedingte Erkrankung mit autosomal-Modus und ist benannt reseccive adultorum Progerie (adulte Form auf Progeria). Aufgrund der vielen Überschneidungen zwischen normalen menschlichen Alterungsprozess und bei Patienten mit Werner-Syndrom, gehört sie zu den höchsten natürlichen menschlichen Modell der beschleunigten Alterung oder segmentale Form des menschlichen Alterns Platz. Sowohl der Seltenheit und der Schwierigkeit der Diagnose, vor allem außerhalb von Japan, wahrscheinlich sind wir auf Fälle zu unterschätzenden gezwungen. Auch wenn viel Aufmerksamkeit auf dieses einzigartige Syndrom bezahlt worden, da die Erkennung und Zuordnung des WAS-Gens (WRN: RecQ3 Helikase), Die Seltenheit von Patienten und reduziert das Wachstumspotenzial ihrer Zellen auf ein Minimum in der Studie von diesem Syndrom. Hier werde ich einer der klinischen Aspekte, Epidemiologie und Genetik von WS, in erster Linie auf unsere 30 Jahre Forschung in Japan.     

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Geschichte der Werner-Syndrom die forschung

Die Klärung der Krankheitseinheit

Die Geschichte von Werner-Syndrom Forschung beginnt mit der Veröffentlichung eines deutschen Augenarzt, PhD, Otto Werner im Jahre 1904. Er hat mehrere prog eric Veranstaltungen neben Haut Sklerose und bilateraler Katarakt juvinile bei einigen Patienten beschrieben. Er hat auch eine generische Ursprung des Syndroms angenommen, ohne irgendwelche Beweise ihrer elterlichen Blutsverwandtschaft. Die Familie kam aus einem kleinen Alpental Dorf und vier Geschwister mit fast den gleichen klinischen Symptome zeigten im gleichen Alter. Dreißig Jahre später eröffnete zwei New Yorker Internist, BS Oppenheimer und Kugel VH, die Tür zum Arbeitszimmer von Werner-Syndrom. Sie veröffentlichte zwei Berichte zu diesem Thema in 1934 und 1941 und prägte den Namen "Werner-Syndrom". Die erste Erwähnung von Neoplasien im WS (Fibro-Liposarkom) wurde von SA Agatson und S. beschrieben Gartner im Jahr 1939. A. Boston Internist, S.J Thannhauser veröffentlichte Übersichtsartikel über WS 1945 und basiert Seattle'se genetists, CJ Epstein et al, brachte einen Meilenstein in der Umfrage von 1966. Sie schlug vor, die Möglichkeit einer autosomal rezessiven Erbgang für dieses Syndrom. So ist die klinische Entity sie.

Genetik

In Japan, einem Augenarzt, R. Ishida, Kyoto University, Japan berichtet der erste Fall wurde im Jahr 1917. Seitdem einen Bericht in Japan durchgeführt. Autosomal-rezessive Vererbung, war durch die Analyse von 42 Fällen, darunter 80 japanische Familien bestätigt. Siebzig Prozent der Patienten waren Nachkommen von Ehen blutsverwandt, meist aus Vetternehen. Darüber hinaus Häufung von Patienten innerhalb der gleichen Familie oft berichtet. Der Phänotyp der WRN hetrozygote hat ein starkes Interesse geoost. Epstein et al. vorgeschlagen, die Existenz von früheren frustes oder " failed Formen." Wir haben auch eine relativ hohe Inzidenz von Krebs unter den Verwandten von Patienten mit WS berichtet. Allerdings haben wir immer noch nicht endgültig, ob die Träger hetrozygous einige Phänotypen ähnlich homozygoten Patienten zeigen.     

Zellalterung

Ein großer Bericht von L. Hayflick und P. Moorhead wurde 1961 veröffentlicht. Sie berichteten der begrenzten replikativen Kapazität von kultivierten Haut firoblasts und schlug vor, eine mögliche Virto Modell der Zellalterung. Dieses Dokument führte zu der Veröffentlichung der G.M Martin und seine Kollegen zeigen, dass die replikativen Potential von Fibroblasten der Haut von gesunden induviduals invers mit dem Alter des Spenders, aus denen die Haut Proben erhalten wurden korreliert. Noch wichtiger ist, berichteten sie merklich reduziert die Lebensdauer der WS-Zellen kultiviert.     

Biochemische Forschung

Die klinischen Eigenschaften von WS sichtbar waren in das Bindegewebe und die grauen Haare, grauer Star, Vogel-wie Gesicht, Haut Sklerose, ein stämmiger Körper mit Kleinwuchs und sehr dünne Gliedmaßen. Insgesamt waren diese Veränderungen gibt Patienten im Alter aussehen. M. Tokunaga und Kollegen haben eine übermäßige Ausscheidung von Hyaluronsäure im Urin von WAS-Patienten und der Begriff hyaluronuria, die von uns bestätigt wurde gefunden. Darüber hinaus ist eine abnorme Kollagenmetabolismus vorgeschlagen. Allerdings wurde Studien Gewebestoffwechsels in war rudimentär.     

Die Entdeckung des Gens

Im Jahr 1981 bestätigten wir die Genetik der WS. Es ist, als eine autosomal-rezessive Gen mit Eigenschaften übertragen. Mit Hilfe der sich rasch entwickelnden Molekularbiologie und Humangenetik, begannen wir mit der WAS-Gen-Mapping mit mehr als 100 induviduals. Nach einer dreijährigen Studie haben wir die WRN-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 8 (8p11-12) abgebildet. Dieser Erfolg führte zur Klonierung des WRN-Gen im Jahr 1996 aufgefordert. Die cDNA-Sequenz von WRN zeigt, dass der zentrale Teil des vorhergesagten Protein eine Beziehung ergeben, eine Klasse von DNA Helikase Familie. Die WRN-Protein (auch als RecQ3 bekannt) gehört zu der Art der RecQ Helikasen, aber mit einem zusätzlichen Exonukleaseaktivität. Bisher erfasst 38 verschiedene Mutationen (persönliche Kommunikation mit J. Oshima, Seattle). Mutationen sind Deletionen, Nukleotid-Ergänzungen, Punktmutationen incativating Spleiß-Akzeptor-Stellen von einigen der Exons und Punktmutationen in der kodierenden Sequenz des Gens. Die Details der Suche nach WRN-Gen wird in einem Kapitel einer aktuellen Monographie berichtet.

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Die Diagnose der Werner-Syndrom

Unsere Diagnose von WAS basiert auf dem Vorhandensein von vier der fünf Kriterien bei Patienten im Alter von 35 Jahren. Diese Kriterien sind:

1.Blood (in der Regel Vettern Hochzeit)
2. Merkmale eines Vogels Aussehen und Habitus (Kleinwuchs, gedrungenen Rumpf mit leichten und dünnen Gliedmaßen).
3. Unreife senecsence) graue Haare, Haarausfall, bilaterale Katarakt, Heiserkeit, Osteoporose, Arteriosklerose und Bösartigkeit).
4. Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen (atrophische Haut, sclorosis, Hautgeschwüre, Hyperkeratose, Hyper-oder Hypo-, subkutane calification, Plattfüße und Teleangiektasien).
5. Endokrine-Stoffwechselerkrankungen (Diabetes mellitus, Hypogonadismus, Funktionsstörungen der Schilddrüse, hyper-uricemia und Hyperlipidämie).

Diagnose von mehr als 100 WAS-Patienten wurde weiter um mehr als zwei Studien mit der Anwesenheit einer Mutation in dem Gen WRN, hyaluronuria, reduziert replikativen Lebensspanne Hautfibroblasten, Autoantikörper und verminderte Aktivität der natürlichen Killerzellen bestätigt. Einige Ärzte nutzen die diagnostischen Kriterien der International Registry of Werner-Syndrom-Gruppe wie folgt vorgeschlagen:

A. Kardinal Anzeichen und Symptome (vor mehr als 10 Jahre alt):


1. Cataract (bilateral)
2. Charakteristisch dermatologische Pathologie (straffe Haut, Atropasäure Haut, Pigmentflecken, Ulzeration, Hyperkeratose, regional subkutane Atrophie) und charakteristische Gesicht (Vogel Vision).
3. Kleinwuchs
4. Eltern Blutsverwandtschaft (3. Grades oder höher) oder davon betroffen sind Geschwister.
5. Vorzeitige Alterung und / oder Ausdünnung der Kopfhaare.
6.Positive 24 Stunden im Urin Hyaluronsäure-Test (falls vorhanden).

B. Weitere Anzeichen und Symptome:


1. Diabetes mellitus
2. Hypogonadismus (sekundären Geschlechtsmerkmale der Unterentwicklung, verminderte Fruchtbarkeit, Hoden oder Eierstock-Atrophie).
3. Osteoporose
4. Osteosklerose der Endphalangen der Finger und / oder Zehen (Röntgendiagnostik)
5. Weiche Haut calification
6. Der Nachweis der vorzeitigen Arteriosklerose (zB Geschichte der myokardialen infartion).
7. Mesenchymale Tumoren oder mehrere seltene Neubildung neoplsms.
8. Voice Veränderung (hohe, quietschende oder heisere Stimme)
9. Wohnung Füße

Basierend auf dieser Symptome ist die Diagnose wie folgt: Gedefiniïrde WS: Alle kardinalen Zeichen vorhanden sind, und zwei weitere in Abschnitt B.
Wahrscheinlich WS: Die ersten drei kardinalen Zeichen vorhanden sind, und zwei andere in B.
Möglich WS: Oder Katarakte oder dermatologische Veränderungen und all die anderen vier in Abschnitt B.
Ausschluss Frühe Anzeichen und Symptome vor der Pubertät (mit Ausnahme von Statur, denn die aktuellen Daten auf vorpubertären Wachstumsmuster sind ungenügend).

Leider wissen wir nicht, die Spezifität und Sensitivität der oben genannten Kriterien für die klinische Diagnostik von WS. Darüber hinaus, da Patienten mit WS weisen ein breites Spektrum an klinischen Symptomen, die bei der Meldung von praktisch allen Bereichen der Medizin getan. Dazu gehören Innere Medizin (Diabetes mellitus, Arteriosklerose), Chirurgie (verschiedene Krebserkrankungen), Neurochirurgie (Meningeom), psychiatrischen (Schizophrenie), Gynäkologie und Urologie (Hypogonadismus), opthalomology (Katarakt), Dermatologie (Haut Sklerose und Melanom), oto -rhino-larngology (Heiserkeit), plastische Chirurgie (Hautgeschwüre), Radiologie (subkutane calification) und orthopädischen (Knochen und Osteoporose Gangrän).

So vielfältig die Tiefe und Breite der klinischen Beschreibungen von Patienten, je nach Arzt Spezialisierung und Interesse. Auch wurden Informationen über die Anzeichen und Symptome bei den Patienten beobachtet oft subjektiv, Retrospektive und anfällig für Fehler. Die Abneigung des modernen Clinical Laboratory Improvement Techniken ist eine Vielzahl von klinischen und Labor-Forschung zur Verfügung, um subtile physiologische Veränderungen erkannt werden. Dies wird uns helfen eine seltene Krankheit und war einfacher als je zuvor zu diagnostizieren.

Abbildung 1: Sequential Auftreten der klinischen Symptome in der Werner-Syndrom. Das Durchschnittsalter des typischen Manifestationen wurden in der Werner-Syndrom beobachtet wird angezeigt. Daten von Epstein et al. für den Vergleich mit Patienten außerhalb Japans (hauptsächlich Eiweiß und nur sehr wenige Schwarze), ist auch in der Zahl nicht enthalten und wird mit einem Sternchen (*) gekennzeichnet.

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Klinische Manifestationen und Naturgeschichte der Werner-Syndrom

Die Reihenfolge veröffentlichten klinischen Charakteristika der Patienten mit WS sind in gezeigt Abbildung 1. Nach einer relativ normalen Kindheit, manifestieren sie sich in einem Versagen der Wachstumsschub im Alter von 18, die von einer Verschlechterung der vier großen hierarchischen self-assembly (Selbstorganisation) Systeme des Körpers folgte wie folgt zusammengefasst in Tabelle 1 und Abbildung 2. Der Tod tritt im Durchschnitt im Alter von 46 Jahren. Die wichtigsten Todesursachen waren Herzinfarkt und Neoplasien. Zwar gibt es nicht genügend Daten über normale Alterung, dass die Beobachtung Vergleich wurde über die normale Entwicklung des Körpers self-assembly-System von der Geburt bis zum späten Erwachsenenalter mit einem ähnlichen Format in 1930 veröffentlicht.

Tabelle 1:

Abbildung 2: Hierarchische Verschlechterung der Systeme des Körpers in Werner-Syndrom. Relative Anteil der betroffenen Organsystem an der angegebenen Zeit angezeigt wird.

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Bindegewebekrankheit System

Die Eltern von Kindern mit war in der Regel erkennen ihre mangelnde Abweichung von der präpubertären Wachstumsschub. Grundsätzlich zeigen alle WAS-Patienten folgende klinische Anzeichen und Symptome vor 32 Jahren: Charakteristisch Gewohnheit mit schlanken Gliedmaßßen mit gedrungenen Rumpf (Cushing-Aussehen), Kleinwuchs (aufgrund der vorzeitigen Schließung des Knochens Endplatte (Bereich: 122 - 161 cm) und geringes Gewicht (Bereich: 19 -52 kg) (Abbildung 3), Vogel-Aussehen mit einer eingeklemmt Nase und Ohr atrophischen (Abbildung 4), graue Haare, Haarausfall, Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen einschließlich atrophische Haut, Unterhaut und Muskelatrophie, Hyper-oder Hypo-, Hyperkeratose definiert, straffe Haut über den Knochen der Füße und Teleangiektasien, bilaterale Katarakte, schwach und hohe Stimme (Heiserkeit). Beide Hautgeschwüre und subkutane Verkalkungen, die normalerweise nicht mit der normalen Alterung oder autoimmune Sklerodermie accociated sind in 60-80% der WAS-Patienten gefunden. Osteoporose, Wirbelsäulen-oder peripheren eighter, ist in mehr als 60% der Patienten beobachtet. Die klinischen Symptome können die oben beschriebenen durch Bindegewebe Metaboliten (Adhäsionsmoleküle) als gycosaminoglycans, Fibronektin und Kollagen vermittelt werden (Tabelle 1).

Abbildung 3: Eine 40-jährige Patient mit typischen Cushing-wie Aussehen (a gedrungenen Rumpf mit extrem dünnen Gliedmaßen). Dieser Patient war völlig kahl und trug eine künstliche Perücke. Er hatte auch Gynäkomastie, Hodenatrophie und Hautgeschwüre an beiden Fersen. Dieser Patient starb an Nierenversagen als Folge schwerer Arteriosklerose der Nierenarterien im Alter von 42 Jahren.

Abbildung 4: Typische Gesicht eines Patienten in verschiedenen Altersstufen. Dieser Patient starb an Schilddrüsenkrebs im Alter von 60 Jahren.

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Endokrine Stoffwechselstörung

Achtzig Prozent der WAS-Patienten vor dem Alter von 36 wurden als mindestens eine der folgenden klinischen Zeichen und Symptome erkannt. Hypogonadismus ist in 80% der Patienten gesehen, aber etwa die Hälfte von ihnen Anzeichen von Hypogonadismus nach 30 Jahren und seine Nachkommen (sekundärer Hypogonadismus). Non-Insulin Diabetes mellitus depent bestimmten Typ ist mit 70% assoziiert war im Alter von 36. Die Mechanismen, mit denen diese klinischen Manifestationen aufgeführt sind noch unklar. Doch in-vitro-Experimente deuten auf eine Insulin-Rezeptoren. Abweichung von der Schilddrüse (-15%), umfasst Morbus Basedow, Hypothyreose und Schilddrüsenkarzinom. Hyposekretion von Harnsäure, hyper-Produktion von Säure und eine Kombination der zwei Arten: Es ist Hyperurikämie in der Regel nicht mit gesunden älteren Menschen, alle Arten von Hyperurikämie in gefunden wurde verbunden. Abschließend Hyperlipidämie durch Hypertriglyzeridämie charakterisiert ist, wurde eine biochemische Kennzeichen von WS.     

Erkrankungen des Immunsystems

Das Immunsystem ist ein hochempfindliches System während des normalen Alterns. Vor 40 Jahren lag bei 80% der Patienten zeigen Anzeichen einer leichten Abweichung Immunsystem. Failure in T-Zell-Untergruppe reaktiv anti Gehirn assoziierte Antigene war bei allen untersuchten Patienten gefunden. Allerdings war die Zahl der untersuchten Patienten beschränkt und die Art der T-Zell-Untergruppe blieb undefiniert. Reduzierte NK-Zell-Aktivität, die nach Interferon Stimulation wiederhergestellt werden können, wurde in den meisten der untersuchten Patienten beobachtet. Die meisten Patienten hatten niedrige Titer von mehreren Autoantikörper wie anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper, antinukleäre Antikörper und Rheumafaktoren, weil es in der Regel in der gesunden Bevölkerung über 60 Jahren beobachtet. Die Karosserie spezifisch für Autoimmunerkrankung systemischer Sklerose, Anti-Topoisomerase-1 (SCL 70), hat noch nie im WS nachgewiesen, aber anti-nucleolar Antikörper wurde in einigen Fällen beobachtet. Interessanterweise hatte einen kleinen Prozentsatz der Patienten, Autoimmunerkrankungen, einschließlich Morbus Basedow, systemischer Lupus und Sjögren-Syndrom crythematosus. Bemerkenswert war, dass Patienten nicht ungewöhnlich empfindlich auf bakterielle oder virale Infektion in jedem Stadium ihres Lebens, auch wenn der dritte Ursache des Todes in WAR eine bakterielle Lungenentzündung.     

Erkrankungen des Nervensystems

WS Patienten wurden als mit einem relativ normalen zentralen Nervensystems angesehen. Allerdings war der jüngste Anstieg der medizinischen Geräte, einschließlich Computer-Tomographie und Magnetresonanz-Tomographie, Atrophie des Gehirns in 40% der WAS-Patienten vor dem Alter von 40 Jahren beobachtet. Mindestens drei Patienten mit WS wurden als senile Demenz diagnostiziert, aber nicht vom Alzheimer-Typ Bestimmung von klinischen und Autopsie. Es ist interessant festzustellen, dass 10% der Patienten schizophernia hatte im Alter von 37, wie in Abbildung 1 dargestellt. Parkingson ist eng mit der normalen Alterung verbunden ist, aber dies ist nicht der Fall mit WS. Sowohl die Seh-und Hörvermögen sind wichtige normalen Alterungsprozess Phänotypen. Zehn Prozent der Patienten berichtet, die WS 1970 zeigte Anzeichen von Schwerhörigkeit durch das Ergebnis der Otitis media Infektion. Wir sind nicht sicher, ob der Status der Sehkraft der Patienten aufgrund ihrer Katarakt-Chirurgie.    

Mixed Erkrankungen

Oben und die endgültigen Ergebnisse der normalen Alterung: Diese Form der Selbstorganisation Körper-System Phänotyp ist durch mindestens zwei der Körper Störungen descibed aus. Atherosklerose und Malignität waren die häufigste Todesursache in dieser Kategorie enthalten sein. Atherosklerose bedingte Krankheiten einschließlich Herzinfarkt, wieder pectoris und Bluthochdruck wurden in 50% der WAS-Patienten vor dem 40. Lebensjahr beobachtet. Diese bestehen hauptsächlich aus verminderten Elastizität der Blutgefäße auf die verstärkte Einführung von abnormen Lipoproteinen durch Makrophagen basiert. Mindestens drei Systeme (Bindegewebe, endokrine Stoffwechsel-und Immunsystems) in diesem Prozess zu beteiligen. Die Inzidenz von Malignomen, insbesondere der Verlauf der mesenchymalen Ursprungs (Sarkom) ist peculairly hoch im WS (20%) vor 41 Jahren. Die hohe Inzidenz von Malignomen in WS kann durch die genetische Instabilität der Mutation RecQ3 (WRN) Helicase-Gen näher erläutert werden. D. Salk beschrieb diese genetische Instabilität bunte Translokation Mosaik # 239, CISM, und als eine hohe Frequenz von somatischen Mutationen.     

Epidemiologie

Seit der ersten Beschreibung der wurde von Werner Otto in 1904, die Meldung von Fällen bis 1270 weltweit im Frühjahr 2002 gesammelt. Etwa 80% von ihnen sind von japanischer Abstammung. Es gibt jedoch kein Patient jemals in den meisten asiatischen Ländern, darunter China und Korea gemeldet, trotz einer historischen Rasse häufigen Austausch mit Japan. Kein Patient hat noch nie von den meisten afrikanischen Ländern berichtet worden. Einige Patienten in den Vereinigten Staaten gemeldet wurden japanisch-amerikanischen. Die Häufigkeit der war in etwa auf 1 geschätzt: 100.000 in Japan und 1: 1 Million bis 1: 10 Mio. außerhalb Japans. Die einzige Ausnahme ist die Bündelung von WS in Sardinien, Italien. Die Entdeckung des Gens (WRN) ermöglicht es uns, die Frequenz des Trägers hetrozygous Sterben zu berechnen reduzieren: 100 in der japanischen Bevölkerung. 4-Mutation, die häufigste Mutation bei japanischen Patienten, ist in 60% der WAS-Patienten gefunden. Diese Mutation ist eine G zu C Substitution der Zerstörung der Akzeptor-Spleißstelle des Exons 26 der WRN-Gen. Schließlich wird in Japan stellte verschiedene Clustering-Bereiche in der Präfektur Miyagi, Kanto District South, Präfektur Ishikawa Präfektur Hyogo, und im südlichen Kyushu Bezirk.     

Fazit und Ausblick

Progeroid Syndrome einschließlich Werner-Syndrom manifestiert sich ähnliche Symptome des Alterns früher als üblich. Studien von mehreren Progeroid-Syndrome haben ergeben, dass eine Beziehung mit Mutationen in der DNA Stoffwechsel-Enzyme wie Helikase. Obwohl WS durch einen Mangel an RecQ3 Helikase verursacht wird, bleibt die Funktion des Enzyms pricise ongekarakteriseerd. Interessanterweise Missense-Mutationen des Gens Lamin A sind in einigen wenigen Fällen atypischer WAS-Patienten gefunden (WS Patienten keine Mutation in der WRN-Gen, aber alle zeigen die Phänotypen mit dem Syndrom). Mutationen in Lamin A wirkt sich auf die Organisation der Kernlamina von Zellen. Mehrere Missense-Mutationen sind für Patienten mit seltenen Kinderkrankheit Progeroid Syndrom, Hutchinson-Gilford Progerie-Syndrom beschrieben worden. In der nahen Zukunft, war die Aufklärung von Genotyp / Phänotyp-Beziehungen in Progeroid Syndromen wie neue Einblicke in die genetischen Effekte des menschlichen Alterns und Pathophysiologie der altersbedingten sisaese im Allgemeinen geben.  

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