Wat is het werner syndroom

Werner syndroom en erfelijkheid

De aanleg voor Werner Syndroom erft autosomaal recessief over. Autosomaal wil zeggen dat zowel jongens als meisjes de aandoening kunnen krijgen. Recessief houdt in dat de veranderende erfelijke aanleg ondergeschikt is aan normaal. Pas zodra een kind van zowel vader als moeder het zieke gen heeft gekregen, komt de aandoening tot uiting. Personen met slechts eenmaal de veranderde aanleg hebben geen verschijnselen en noemen we dragers. Dus je hebt 25 % kans om geen gendrager te zijn, 50 % kans om gendrager te zijn, en 25 % kans om de aandoening te erven.

De afbeelding hieronder geeft weer hoe de overerving werkt!

    carriers

Voor een eventueel nageslacht van een patient met het Werner Syndroom is de kans erg klein, omdat de kans op dragerschap van een veranderd WRN gen van een eventuele partner erg klein is. De algemene kans op dragerschap is minder dan 1 op 500, de kans op nageslacht op Werner Syndroom is dan 1/2 maal 1 op 500, dus hooguit 1 op 1000.

De oorzaak

De oorzaak is een erfelijke afwijking in het DNA. Door een mutatie (verandering) op chromosoom 8 ontbreekt het helicase enzym. Hierdoor worden bepaalde processn van het DNA verstoord. Er is een versnelde verkorting van telomeren (uiteinden van chromosomen) , met als gevolg dat cellen korter leven. Helicase is een groep enzymen die een belangrijke rol spelen bij de DNA replicatie. Helicase zorgt voor despiralisatie van DNA, herstel van DNA en de scheiding van chromosomen. Bij Werner syndroom lijken de patienten vaak veel ouder dan ze zijn. Meestal worden ze 20 jaar ouder geschat. Het verouderingsproces bij deze patienten is twee keer sneller dan normaal.

WRN werd oorspronkelijk geidentificeerd als een gen dat verantwoordelijk is voor Werner Syndroom (WS; "Progeria van Volwassenen '). De WRN gen bestaat uit 35 exonen, dat een eiwit van 1.432 aminozuren coderen (Yu et al.., 1998). De WRN eiwit bevat RecQ-type helicase domeinen in het centrale gebied (Gray et al.., 1997) en exonuclease domeinen in de N-terminale regio (Huang et al..,1998). Hun voorkeur substraten lijken verschillende DNA-metabole intermediairen, substraten waarvoor helicase en exonuclease activiteiten zijn gedacht te functioneren in een gecoordineerde wijze. De nucleaire lokalisatie-signaal is aanwezig op het C-terminale regio (Suzuki et al.,2001).. Twee consensus regio's, RecQ helicase geconserveerde regio (RQC), de helicase RNaseD C-terminale geconserveerde regio (HRDC), aanwezig zijn tussen de helicase en nucleaire lokalisatie signaal. De biochemische studies, in combinatie met celbiologische studies suggereerden dat dit eiwit mogelijk betrokken is bij DNA-replicatie, reparatie, recombinatie, transcriptie,telomeren onderhoud en / of een combinatie van deze gebeurtenissen (bv., reparatie tijdens replicatie). De meerderheid van de ziekte mutaties resulteren in afknottingen van de nucleaire lokalisatie signalen (Friedrich et al.., 2010). Precieze moleculaire mechanismen die leiden tot mutaties in WRN de WS fenotype worden momenteel onderzocht.     

   Wrn-gene

WRN mutaties in WS patienten.     

Een schema van de full-length wild-type WRN eiwit is weergegeven, met zijn N-terminus aan de linkerkant (N) en de C-terminus aan de rechterkant (C). Bekende functionele domeinen zijn gemarkeerd met donkere tinten, de exonuclease domein, het helicase domein, de RecQ helicase geconserveerde regio (RQC), de helicase RNaseD C-terminale geconserveerde regio (HDRC), en de nucleaire lokalisatie signaal (NLS). Mutaties zijn gegroepeerd op basis van canonieke klassen en verder geidentificeerd door hun aminozuur veranderingen. Splicing mutaties worden aangegeven door de getroffen exonen. Splice mutaties die site een nieuwe splice ("NSS") zijn als zodanig aangegeven. Genomische herschikkingen, ofwel schrappen (Del) of dubbel (DUP), zijn weergegeven in de corresponderende eiwit locaties, met regio's die verder reikt dan dit cijfer in stippellijnen. * Geeft onzekerheid in de interpretatie van de array CGH resultaten (Genomen uit Friedrich et al.., 2010).

Menselijk verouderings gen gevonden in vliegen.